2/03/2016

Biólogos desvendam mecanismo de resistência aos medicamentos em células tumorais


Cerca de metade de todos os tumores estão faltando um gene chamado p53, que ajuda as células saudáveis a ​​evitar mutações genéticas. Muitos destes tumores desenvolvem resistência aos fármacos de quimioterapia que matam as células danificando o seu ADN.

Biólogos do Massaschusetts Institute Of Tecnology (MIT) que estudam cancro, descobriram agora como isso acontece: Um sistema de backup que assume quando p53 é desativado  encoraja as células cancerosas para continuar dividindo mesmo quando eles sofreram grandes danos em seu DNA. Os pesquisadores também descobriram que uma proteína de ligação de RNA chamado hnRNPA0 é um jogador chave nesta via.

"Eu diria que esta particular proteína de ligação de RNA é realmente o que faz com que as células tumorais resistentes são mortas por quimioterapia, quando o p53 não está por perto", diz Michael Yaffe, o David H. Koch Professor na Science, um membro do Instituto Koch de Integrative Cancer Research, e autor sênior do estudo, que apareceu em 22 de outubro na Cancer Cell.

Religando para a resistência


Em células saudáveis, o p53 supervisiona o processo de divisão celular, impedindo a divisão se for necessário para reparar o DNA danificado. Se o dano é muito grande, o p53 induz a célula para sofrer a morte celular programada.

Em muitas células cancerosas, se for perdida a p53, as células sofrem um processo de religação, em que um sistema de cópia de segurança, conhecida como a via MK2, assume uma parte das funções de p53. A via MK2 permite que as células para reparar danos no DNA continuar a dividir, mas não força as células se submeter a célula suicida se o dano é muito grande. Isso permite que as células cancerosas parem de crescer sem controle após tratamento de quimioterapia.

"Ele só resgata as partes ruins da função do p53, mas não resgatar a parte da função do p53 que você gostaria, o que está a matar as células do tumor", diz Yaffe, quem primeiro descobriu este sistema de backup em 2013.

No novo estudo, os pesquisadores mergulharam ainda mais na via e descobriram que a proteína MK2 exerce controle através da ativação da proteína hnRNPA0 RNA vinculativo.

Proteínas de ligação a ARN são proteínas que se ligam a ARN e ajudar a controlar muitos aspectos da expressão do gene. Por exemplo, algumas proteínas de ligação a ARN ligar-se um RNA mensageiro o (RNAm), que transporta a informação genética a partir de ADN. Esta ligação estabiliza o RNAm e ajuda a ficar mais tempo para que os códigos de TI e proteína serão produzidos em maiores quantidades.

"Proteínas, como uma classe, são cada vez mais apreciada como algo que é importante para a resposta à terapia do cancro ligado ao RNA. Mas os detalhes mecanicistas de como aquela função, em nível molecular não são conhecidos completamente, além de um presente ", diz Ian Cannell, um cientista de pesquisa no Instituto Koch e o principal autor do Cancer Cell.

Neste trabalho, Cannell descobriu que hnRNPA0 assume o comando em dois postos de controle diferentes no processo de divisão celular. Em células saudáveis, estes pontos de controle permitem que a célula de parar de reparar anormalidades genéticas que podem ter sido introduzidos durante a cópia de cromossomas.

Um destes pontos de verificação, conhecidos como G2 / M, é controlado por uma proteína chamada GADD45, que é normalmente ativada por p53. Em células de câncer de pulmão sem p53, a hnRNPA0 estabiliza a codificação do mRNA para GADD45. Em outro ponto de verificação chamado G1 / S, o p53 normalmente se transforma em uma proteína chamada p21. Quando o p53 está faltando, a hnRNPA0 estabiliza o mRNA para uma proteína chamada p27, fazendo um backup para p21. Juntos, GADD45 e células cancerosas p27 ajuda a fazer uma pausa no ciclo celular e reparar o DNA para que possam continuar a sua divisória.

Medicina personalizada


Os pesquisadores também descobriram que a medição dos níveis de mRNA para GADD45 e p27 pode ajudar a prever a resposta dos pacientes à quimioterapia. Em um ensaio clínico de pacientes com tumores de pulmão estágio 2, eles descobriram que os pacientes que responderam melhor quando tinham níveis baixos de ambos os mRNAs. Aqueles com níveis elevados de MRNA não se beneficiaram da quimioterapia.

"Você poderia medir os RNAs que esta em controle na via, em amostras de pacientes, e usar isso como um substituto para a presença ou a ausência desta via", diz Yaffe. "Neste estudo, foi muito bom em predizer quais pacientes responderam à quimioterapia e que os pacientes não o fez."

"A coisa mais interessante sobre este estudo é que ele não só preenche lacunas na nossa compreensão de como as células de câncer de pulmão p53 com deficiência, tornam-se resistentes à quimioterapia, ele também identificam eventos acionáveis ​​para atacar e pode nos ajudar a identificar quais pacientes responderão melhor a cisplatina, que é uma droga muito tóxica e dura ", diz Daniel Durocher, um pesquisador sênior do Instituto de Pesquisa Lunenfeld Samuel de Mount Sinai Hospital, em Toronto, que não fez parte da equipe de pesquisa.

A via MK2 também poderia ser um bom alvo para novos medicamentos que possam tornar os tumores mais sensíveis a drogas de quimioterapia que danificam o ADN. O laboratório de Yaffe está agora testando drogas potenciais em camundongos, incluindo esponjas à base de nanopartículas que iria absorver toda a proteína de ligação de RNA de modo que já não podia promover a sobrevivência celular.

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